卫生新闻大剂量甲氨蝶呤如何解救?不良反应如何防治?共识来啦!

卫生新闻 2020-04-09131未知admin

  甲氨蝶呤(MTX)为一种干扰叶酸代谢的药物,可以通过肿瘤细胞DNA和RNA合成,从而肿瘤细胞的增殖和。

  在肿瘤治疗中,MTX应用的剂量常常高于常规剂量,多数剂量达到>20mg/kg或500mg/m2,比常规剂量大10倍以上,也有剂量>40mg/kg或1000mg/m2。

  比常规剂量大20倍以上为大剂量MTX(HD-MTX)。而20mg/kg或500mg/m2也是MTX的性剂量,临床使用时必须合理地使用甲酰四氢叶酸钙(CF)进行解救,而这种疗法被称为大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救(HD-MTX-CFR)疗法。

  1967年有学者将HD-MTX-CFR疗法应用于临床,使一些常规剂量化疗效果欠佳的恶性肿瘤患者取得了较好的疗效。这种疗法应用在哪些瘤种呢?

  儿童血液肿瘤

  HD-MTX为儿童淋巴造血系统肿瘤化疗后,预防中枢神经系统白血病、防止髓外复发的首选药物。卫生新闻

  对于儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)患者,MTX的使用剂量一般为0.02-8.00g/m2。缓解治疗后,在早期强化治疗基础上应用HD-MTX-CFR,可有效杀灭中枢隐蔽的白血病细胞。

  在儿童非霍奇金淋巴瘤(NHL)中,儿童淋巴母细胞性淋巴瘤患者巩固治疗时采用的MTX剂量为5g/m2。Burkitt淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、成熟B细胞性ALL、间变大细胞性淋巴瘤和外周T细胞性淋巴瘤患者一般使用MTX剂量为3-8g/m2。

  血液肿瘤

  原发中枢神经系统淋巴瘤患者使用HD-MTX-CFR时,药物剂量和输注速度会影响HD-MTX在脑实质中的分布。目前,在联合化疗中推荐的HD-MTX剂量为3.5g/m2。值得注意的是,CF解救应在HD-MTX开始输注24h后进行,首次剂量25-50mg。

  在NK/T细胞淋巴瘤的治疗中,SMILE方案是优选方案之一,包括、MTX、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶和依托泊苷。其中MTX剂量2g/m2,在1000mL生理盐水中连续静脉输注6h。CF解救在MTX结束后12h开始。

  HD-MTX-CFR的不良反应和应对措施有哪些?

  HD-MTX不良反应的时间、程度、恢复过程均有一定的独特性,若处理不及时容易发生Ⅳ度不良反应,卫生新闻且恢复时间较长,严重者甚至会死亡。

  肝毒性

  HD-MTX导致的急性肝损伤通常在给药后1-3天出现,表现为谷丙转氨酶不同程度升高,发生率高达60%,停药后1-2周可自行恢复。这种肝功能异常多数是单纯、一过性的转氨酶升高,停药后对症治疗短期内可恢复。

  对于必须使用HD-MTX治疗的患者,下一个用药周期需待转氨酶和胆红素均恢复正常后进行,同时应注意调整MTX的剂量。MTX可在肝脏中滞留数月,产生毒性,多次应用HD-MTX后患者可能出现不同程度的肝硬化。所以应用HD-MTX-CFR前必须评估患者肝肾功能,肝肾功能异常患者需要调整MTX剂量,必要时合并抗病毒治疗。

  消化道毒性

  消化道黏膜炎的发生通常在骨髓之前,大多发生在HD-MTX给药后3-7天,在第 14天左右恢复。消化道黏膜炎往往是体内MTX血药浓度的直接反应,若MTX血药浓度超标,CF解救不及时,常会出现Ⅲ度及以上全消化道黏膜溃疡,预示会出现严重的骨髓。

  HD-MTX给药后2-4h患者可能会发生恶心、,持续12h或数天。若患者出现明显的延迟性恶心、,应及时检测MTX的血液浓度,以防超标。

  肾性

  80%以上MTX及其代谢产物由肾脏排泄。MTX可在肾脏中存留数周,产生蓄积毒性。在应用 MTX同时或序贯滴注顺铂等肾毒性药物时可能加重肾脏损伤风险。

  迅速降低MTX血药浓度的常用方法有腹膜透析、血液透析、血液滤过,常规血透和腹膜透析疗效欠佳,停止透析后MTX血药浓度仍会缓慢上升。目前,降低MTX血药浓度最有效的方法为高通血液透析,可以在4h内降低76%MTX血药浓度。

  药物治疗上,胸腺嘧啶脱氧核苷能够帮助正常细胞恢复DNA合成。卫生新闻对于除肾功能不全以外的HD-MTX导致的不良反应有一定的辅助治疗作用。

  血液学毒性

  在常规水化、碱化和CF解救下的HD-MTX血液学毒性并非常见。Ⅲ-Ⅳ度的血液学毒性常与严重的黏膜炎、肝、肾毒性并行,可能意味着解救延迟或血药浓度异常升高。临床表现为白细胞减低、贫血和血小板减低。白细胞减少的临床特征较化疗药物持续时间长,可能出现2个最低点。与化疗药物的血液毒性一样,绝大多数患者无需预防性应用粒细胞集落因子(G-C)、重组人血小板生成素(TPO)等细胞因子。

  肺毒性

  与HD-MTX的不良反应不同,肺毒性发生率较低,通常进展迅速,目前尚无有效的预防措施,治疗亦无明确的特定药物,主要以积极对症治疗为主。

  神经毒性

  HD-MTX相关的神经毒性发生率较低,临床症状类似急性或亚急性脑炎,表现为嗜睡、谵妄和癫痫发作,多出现在给药后24h内,多可自行完全缓解,不影响后续HD-MTX治疗。

  皮肤、口腔黏膜毒性

  接受HD-MTX治疗的患者,约50%会有不同程度的皮肤反应,主要表现为、瘙痒、红斑、脱发,甚至发生瘀斑和水疱等。约14%患者在滴注时或滴注结束后出现一过性。

  HD-MTX发生口腔黏膜炎和溃疡的频率较高,患者需要保持口腔清洁。如发生Ⅲ度或Ⅳ度口腔溃疡,可在常规护理基础上,给予口腔降温措施,或用碘和口腔溃疡贴涂敷患处。

  合理应用HD-MTX-CFR疗法,对于绝大多数肿瘤患者而言,HD-MTX带来的不良反应都是可防治的。MTX剂量超过患者承受能力或CF解救、水化、碱化等措施不及时或时间、剂量把握不准会给治疗带来一定影响。目前,尚无的剂量调整指南。

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